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中科院合肥研究院研发出新一代BTK激酶抑制剂

发布时间:2020-10-20 16:40 来源:安徽日报12版 阅读次数:
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近日,中科院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所刘青松研究员、刘静研究员药学团队研发出了针对B细胞性非霍奇金淋巴瘤的新一代高选择性、高活性BTK激酶抑制剂CHMFL-BTK-85。

B细胞性非霍奇金淋巴瘤是一种常见的恶性癌症,发病率为10-15/10万,其发病率随年龄增加,且病人生存率较低。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体酪氨酸激酶,大量研究表明BTK激酶的过度表达和活化是引起这类癌症的主要致病因素之一。尽管首个获批上市的BTK激酶抑制剂依鲁替尼在靶向治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤上取得了重大突破,但依鲁替尼除了抑制BTK激酶以外,还会抑制其他重要信号通路的蛋白,从而引发一些副作用的出现。因此,开发高选择性的BTK激酶抑制剂具有重要的临床价值。

在前期研究中,研究团队已通过药物设计及高通量筛选的方法开发了一系列具有自主知识产权的BTK激酶抑制剂,但其小分子的成药性不足。因此,为了进一步提高其活性、选择性及成药性,研究团队继续通过基于结构的药物设计方法开发了具有良好成药性的小分子抑制剂CHMFL-BTK-85。蛋白及细胞层次上的研究表明,CHMFL-BTK-85能够在BTK与EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶间取得选择性。与已上市的BTK抑制剂依鲁替尼相比,其能够显著降低对免疫细胞介导的抑制作用。在连续给药14天的小鼠毒理实验中,新一代BTK激酶抑制剂在800mg/kg/day的剂量下未发现明显毒性。在动物体内药效评价方面,该抑制剂在100mg/kg/day的剂量下能够显著地抑制小鼠皮下移植瘤的生长,抑瘤率达到96%,能够显著延长动物的生存时间。

目前研究团队正在对CHMFL-BTK-85进一步开展临床前成药性评价,以期迅速推动该药物进入产业化开发阶段。(记者 汪永安)